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      抗体药物研发中Fc-FcR的浪漫之旅

      2018-08-14

      闪耀明星

      从1986年第一个治疗性抗体进入临床至2017年,FDA已批准近70个抗体药物进入临床。从治疗性抗体的发现之初,凭借其高特异性、高靶向性和低毒副作用的优势,抗体药物已成为现代生物医药中的“闪耀明星”。治疗性抗体的功效不仅取决于其Fab片段与靶点抗原的结合活性,还取决于其Fc片段与Fc受体的相互作用。抗体Fc片段通过和Fc受体以及补体C1q的结合实现在细胞体内的药代和药毒。体外检测抗体Fc与Fc受体的结合能够预测抗体药物功能效价。在早期药物发现中,作为潜在的抗体药物,Fc受体的亲和力能够作为药物功效及半衰期的预测指标,而在后期开发及大规模生产中,Fc受体的亲和力检测能够有效的质控(QC)。



      今天,让我们一起来探讨抗体与Fc受体的结合及其检测(其中FcαR和FcεR将不在今天的讨论范围,后期我们可以针对这两种Fc受体进行介绍)。Fc受体是指特异结合免疫球蛋白Ig Fc片段的受体,现阶段抗体和Fc受体检测的受体主要有FcRn和FcγR。 FcRn与抗体结合决定抗体的半衰期即药代;FcγRs可被划分为三类FcγRI/CD64、FcγRII/CD32、FcγRIII/CD16,它们就像特种部队一样,在ADCC的战场上冲锋陷阵。FcγRⅠ是一种高亲和力Fc受体糖蛋白,多表达在骨髓细胞如单核细胞、巨噬细胞和CD34+祖细胞,激活传导信号引起抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用( ADCC) 、内吞作用和吞噬作用。FcγRⅡ根据胞浆区的结构不同,分为FcγRⅡA、FcγRⅡB 和FcγRⅡC  3种类型,亲和力相对较低。FcγRⅡA 表达在单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和血小板,与IgG亲和力较低,起到激活免疫细胞内吞作用、吞噬作用、ADCC 作用。FcγRIIB是唯一的抑制性受体,只表达于中性粒细胞,参与脱粒和活性氧中间体的产生。FcγRⅡC 则主要表达在NK 细胞。FcγRⅢA 表达在自然杀伤( NK) 细胞、部分T 淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞,主要参与ADCC 作用、吞噬作用、内吞作用和细胞因子的释放。


      正是因为抗体与Fc受体结合直接决定了抗体在体内的ADCC和半衰期,所以Fc受体的结合检测已成为抗体药的必检项目。比如:利妥昔单抗体的仿药Ritumimab GP2013与Fc受体的体外检测做了7个内容的检测:


      在FDA生物类似物质量要求指南中,以Biacore为代表的SPR技术成为receptor binding测定中的首推方法。而BLI技术作为后起之秀,在receptor binding检测中也逐渐为越来越多的药企和研究机构所接受。



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