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      靶药筛选从Epitope binning做起

      2018-07-26

      近日, “我不是药神”全国大火,长生生物的疫苗事件举国愤怒。社交媒体上《疫苗之王》疯狂刷屏,彻底激起民众对国产疫苗造假的焦虑和愤怒,不仅仅针对问题企业,更上升到对行业、国产和制度的信任崩塌。疫苗问题让我们清醒的意识到,生物技术健康发展在中国任重道远。不忘初心,方能砥砺前行,这项关系到国计民生的重大工程,需要中国的生物技术企业与监管机构共同努力,方能让星火燎原,让产业健康稳步发展。奥浦迈生物本着“至臻工艺,至善品质”的质量方针,为广大药企提供优质的质量分析服务。


      今天我们来探讨一下抗体药物epitope binning 分析在药物研发中的作用。


      Epitope binning 用于描述将一组单克隆抗体分割为基于不同抗原结合区域的 "bin”。这种分组是使用交叉竞争方法, 对抗体与特定抗原的竞争性结合进行表征。如果一个抗体的抗原结合阻止另一个抗体的结合, 那么这两个抗体就被认为结合在抗原上相似或重叠的表位。反之, 如果抗体与抗原的结合不干扰另一个抗体的结合, 那么它们就被认为结合到不同的、不重叠的表位。为了将抗体分配到同一个”bin”, 必须满足两个条件。首先, 在同一个”bin”中的所有抗体都应该阻止彼此结合抗原。其次, 同一个”bin”中的所有抗体在与其他不同”bin”的抗体配对时,具有相似的配对曲线。


      在早期药物开发中, 交叉竞争检测被用来表征数以百计的抗体克隆, 如杂交瘤上清液、噬菌体裂解物,或者纯化后的抗体/片段。由于不同”bin”中的抗体结合不同的抗原表位并显示不同的功能特征, 所以表位 binning 研究可以增加选择潜在的有生物活性的先导候选抗体的可能性。交叉竞争分析也用于biosimilar或bio-better的表位确定。


      治疗性抗体药物的临床成功, 跟亲和力/动力学, 作用机制, 免疫原性, 及药代药动密切相关。一个优秀的抗体候选物需要具有高特异性及对功能表位合适的亲和力。然而, 常规的筛选(图一)将表位确定放在药物发现过程的晚期。这种筛选方式会导致只有与有限数量的抗原表位结合的抗体被筛选下来, 而有可能丢失掉很多潜在的功能活性的候选物(图二左)。这将大大局限新药开发的后续工作,甚至筛选到一些“dead-leads”直接使研发工作胎死腹中,比如:有些新药可能是已有靶点的再开发。在筛选工作中丢掉过多的表位候选物,在开发的后期很可能会遇到所筛选的表位候选物已经有上市药,“表位之争”由此形成,从而造成大量的精力,时间和金钱的浪费。


      抗体的表位是一种固有的特性, 目前还不能通过结构生物学和抗体工程来设计一个” paratope”以结合在特定的表位。


      基于表位的筛选是指在药物筛选的早期就介入表位binning,这种筛选方式有利于在早期就识别不同表位的克隆, 从而保持表位多样性,及减少表位偏倚。通过后期的抗体亲和力成熟技术,即使亲和力不太高的抗体药也可以进行成熟,得到达到预期亲和力及功能活性的抗体候选物。




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